加国头条 i4cc.ca ｜一文读懂PCSK9抑制剂：21世纪的降脂利器

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哀！布仁巴雅尔突发心梗去世享年58岁，“吉祥三宝”同台已成绝响

摘自：光明热点

除了春雨医生CEO张锐心梗已经夺去24位名人生命

摘自：腾讯大渝网

侯耀文为何突然去世？心梗为何如此凶险？

摘自：搜狐健康

撒切尔夫人死于这种疾病|预防脑卒中，就从这些细节做起

摘自：搜狐网

如今，至少有2.9亿中国公民面临着健康“头号杀手”——心血管疾病（CVD）的威胁。

事实上，CVD死亡占居民总死亡原因的40%，远高于肿瘤及其他疾病^[1]。这位杀手最常见的“犯罪方式”，就是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD），占所有病因的95%以上^[1]。

如果你觉得这个名词太过“遥远”，那么冠心病、心梗、卒中你肯定不陌生，其实它们都属于ASCVD。造成该类疾病的一大诱因就是超标的 低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C），也就是俗称的“坏胆固醇”。

早在1961年，胆固醇就被认为是心血管危险分子[2]，24年后，真正的坏胆固醇LDL-C^[3]才被科学家们“揪”了出来。

《三高姐妹花，唯独Ta不配有姓名？》[3,4]

有了病因就可以寻找对症治疗的方法。1987年，第一个他汀类降血脂药物在美国上市^[5]，这之后，胆固醇吸收抑制剂、贝特类烟酸类等一系列调脂药物也越来越多地出现在大众的视野中，可这真的满足了每一位ASCVD患者的需求吗？其实不然。

《请回答1999，如何让故事重“心”开始》[6]

研究表明，中国ASCVD患者在现有药物治疗下LDL-C水平控制不佳，DYSIS研究显示，在接受他汀治疗至少3个月，极高危血脂异常患者LDL-C达标率仅为23.9%^[7]，部分家族性高胆固醇血症的患者甚至需要肝移植等手段以有效降低体内LDL-C水平^[8,9]。

而一个蛋白的发现，打破了固有的治疗模式，为想要有效控制血脂继而减少心血管事件再发风险的患者带来了新希望。

没有蛋白酶活性的前世蛋白酶[10]

2003年，加拿大蒙特利尔临床研究院和法国的研究团队发现了一个名字像绕口令一样的蛋白酶——前蛋白转化酶枯草溶菌素/Kexin 9型，简称PCSK9^[12]。虽然PCSK9从结构和名称上属于蛋白酶，蛋白酶活性却很低^[11]。这一特性，让当时的科学家们都对它充满了好奇。

联合研究团队发现，在法国一个罹患家族性高胆固醇血症的家族中，其成员体内的PCSK9存在功能获得型突变，功能表达强烈^[12]。此后不久的达拉斯心脏研究中，则发现了一群体内PCSK9功能缺失型突变的非裔美国人，其体内胆固醇水平都偏低，心血管疾病发病率也十分低^[13]。后续的试验也证实，PCSK9的功能与人类体内胆固醇的含量有关。那么PCSK9到底是如何“作恶”的呢？

一般情况下，当血液经过肝脏时，肝细胞表面的低密度脂蛋白受体（LDLR）会结合低密度脂蛋白（LDL），带其进入溶酶体中进行降解，之后LDLR则会返回细胞表面去结合更多循环中的LDL颗粒，进一步降低血浆LDL-C的水平。

PCSK9的出现却打破了这一和谐的循环作业。它与LDLR结合，干扰LDLR的再循环，降低了肝脏从血液中清除LDL-C能力^[14]。从而导致患者体内LDL-C堆积，CVD的患病风险增加。

脱颖而出的单克隆抗体药物

2007年，来自美国安进公司的科研团队第一次解析并报道了PCSK9的晶体结构。并通过实验证实PCSK9是通过与LDLR的紧密结合发挥作用的^[15]。

PCSK9 的晶体结构

只要能够开发一个抗体，阻断PCSK9与LDLR的结合，进而阻断PCSK9介导的LDLR在肝内降解，就能增加肝细胞表面LDLR的水平，从而增进LDL-C的摄取和清除，降低血浆内LDL-C的水平^[16]。

如今国内唯一获批的PCSK9抑制剂 – 依洛尤单抗，就是依据这个理念诞生的。

一项纳入27,564名患者的心血管结局研究（FOURIER)结果显示，依洛尤单抗在他汀基础上进一步降低LDL-C水平平均达59%，心血管事件风险降低15%，心梗事件风险降低27%，卒中发生风险降低21%，冠状动脉血运重建术风险降低22%^[1^5]。

2018年11月，目前为止研究周期最长的PCSK9抑制剂临床试验OSLER-1研究在美国心脏学会（AHA）科学会议上发布。为期五年的研究，进一步支持依洛尤单抗能够安全、有效、长期改善心血管预后^[¹^7]。

中国ASCVD患者新福音

北京大学第一医院霍勇教授曾针对中国极高危ASCVD患者开展过强化降脂治疗的卫生经济学模型评估，他发现中国高危/极高危ACSVD人群若接受依洛尤单抗治疗，每年预计可避免大量心血管事件，由此产生的直接医疗支出也将得到大幅缩减^[18]。让更多高危/极高危患者尽早获得有效且可负担的降脂疗法，以实现良好的血脂（特别是LDL-C）控制，减少心梗、卒中等事件的发生风险，才能避免由此产生的巨大医疗损失，进一步提到患者和其家庭的生活质量。

从2018年7月依洛尤单抗获批用于成人或12岁以上青少年的纯合子型家族性高胆固醇血症，到2019年1月获批成为中国首个用于降低心血管事件风险的PCSK9抑制剂。依洛尤单抗距离进入到医院和百姓的“寻常药单”还远吗？

《请回答1999，如何让故事重“心”开始》

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参考文献

1.《中国心血管病报告2017》

2.Tobert JA. Lovastatin and beyond: the history of the HMG-CoA reductase inhibitors. Nat Rev Drug Discov. 2003 Jul;2(7):517-26.

3.Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, et al. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/ American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol, 2014, 63: 2889-2934.

4. Gotto AM, Brinton EA. Assessing low levels of high-density lipoprotein cholesterol as a risk factor in coronary heart disease: a working group report and update. J Am Coll Cardiol. 2004, 43: 717-724.

5.Abifadel M, et.al. Mutations and polymorphisms in the proprotein convertase subtilisin kexin 9 (PCSK9) gene in cholesterol metabolism and disease. Hum Mutat. 2009;30:520-529

6. 孙艺红，胡大一.中华心血管病杂志[J].2014,42(11):899-901

7. Bryan P. Yan, Fu-Tien Chiang, et al. Low-density lipoprotein cholesterol target achievement in patients surviving an acute coronary syndrome in Hong Kong and Taiwan - findings from the Dyslipidemia International Study II. Gitt International Journal of Cardiology, 2018

8. Hovingh GK, Davidson MH, Kastelein JJP, O~q~Connor AM. Diagnosis and treatment of familial hypercholesterolaemia. Eur Heart J. 2013;34(13):962–971.

9.Ibrahim M, El-Hamamsy I, Barbir M, Yacoub MH. Translational lessons from a case of combined heart and liver transplantation for familial hypercholesterolemia 20 years post-operatively. J Cardiovasc Transl Res. 2012;5(3):351–358.

10.Lagace TA (October 2014). "PCSK9 and LDLR degradation: regulatory mechanisms in circulation and in cells". Current Opinion in Lipidology. 25 (5): 387–93.

11. Seidah NG, et al. The secretory proprotein convertase neural apoptosis-regulated convertase 1 (NARC-1): liver regeneration and neuronal differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100:928-933

12.Abifadel M, Varret M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003;34:154–156.

13. Cohen J, Pertsemlidis A, Kotowski IK, Graham R, Garcia CK, Hobbs HH. Low LDL cholesterol in individuals of African descent resulting from frequent nonsense mutations in PCSK9. Nat Genet. 2005;37:161–165.

14. 肖文虎.PCSK9结构与功能.[N].中国生物化学与分子生物学报，2009年3月，25（3）：213～218

15.Piper, D.E, et.al.The Crystal Structure of PCSK9: A Regulator of Plasma LDL-Cholesterol.(2007) Structure 15: 545-552

16.张洋，马坤岭.PCSK9在脂代谢调节中作用的研究进展.[N]. 东南大学学报(医学版), 2013年8月;32(4):473-478

17. OSLER-1 5-year final analysis. AHA Scientific Sessions 2018 in Chicago, Nov. 10-12

18.Huo Y, et al. ISPOR AP, Sep. 8-11, 2018