100万美元用一次的天价药 是科学史上的大突破

10年前,加拿大蒙特利尔42岁的心理学家Cynthia Turcotte迎来了人生最幸运的时刻,

她出生时就患有一种长期的罕见遗传病“脂蛋白脂肪酶缺乏症”(LPLD),这种病是先天基因突变导致的脂蛋白脂肪酶功能异常,血液里的甘油三脂堆积到相当高的水平,从而产生腹部剧烈疼痛和许多危及生命的病,如急性胰腺炎、肝脾肿大、心血管病等。

患上这种病的她,血液因为脂肪含量高变得又稠又白,

为了保命,她不得不严格控制饮食,

她从来不吃巧克力,奶酪和其他含脂肪的食物,酒也是一滴不沾,

并且,她很早就被告知没法怀孕,因为一旦怀孕,流产的风险非常高....

一次偶然的机会,她听说魁北克的Chicoutimi正在测试LPLD的药物临床实验,可能会有效果,

饱受病痛折磨的Turcotte立刻自告奋勇去了,她被注射了一种名为Glybera的药物。 才进行了一剂的治疗,她很快就神奇地恢复了健康,变成了一个完全的正常人,之前的那些症状再也没有复发过!

并且在几年之后,她成功怀孕,生下了健康的婴儿....

Turcotte并不清楚,她当年在实验中被注射的药物Glybera,是世界上第一个基因疗法药物!

这种治疗罕见病LPLD的特效药,是科学家们倾尽30年心血研制出来的,具有里程碑意义的药,它宣告了人类完全可以通过药物,修复人类先天的基因缺陷,从而治疗遗传病!

除此之外,Glybera还获得了另外一项“殊荣”,它一度是世界上最昂贵的药物,一支剂量要花费100万美金....

更让Turcotte想不到的是,她是世界上仅存的试用过Glybera的31人之一,

而这种世界上最昂贵的基因疗法药物,再也不会生产了....

这一切,让我们从头说起….

多年前Michael Hayden博士还在加拿大BC省的儿童医院做研究,也兼任临床医生….

那时候,一个奇特的现象引起了Hayden博士的注意,

Hayden不经意间发现,加拿大魁北克省的LPLD发病率比世界其他地方高出上百倍,

通常来说,LPLD在其他人群中的发病率是百万分之二到百万分之三….然而,魁北克的LPLD的发病率竟然高达百万分之200!

一开始,医生们对LPLD也束手无策,因为基因系统的异常,导致病人血脂含量超乎寻常的高。 尽管医生试着用降胆固醇的药物来治疗,却没有任何效果。

病人们能做的,就是尽可能地控制日常饮食中的脂肪,既然处理不了这些血脂,那干脆就不吃脂肪。

一次管不住嘴摄入了高脂肪的食物,就很可能要了LPLD病人的性命….

然而,无论LPLD病人如何严格控制脂肪的摄入量,他们的身体依然会不断变得虚弱,还会有很大的可能引发致命的胰腺炎….

尽管几十年前,在魁北克就有关于LPLD的病例传出,

但医生们一开始还不清楚LPLD的病因,只是有一些科学家怀疑它是基因缺陷导致的遗传病。

为了论证这个说法,必须首先找到跟LPLD有关的致病基因…

那时候,关于基因的研究还处在萌芽阶段,像Hayden这样的专家对基因的认识也处于摸索阶段中,

但是,为了解开LPLD在魁北克集中发病的秘密,Hayden果断把自己的研究方向转向了LPLD,期待找出LPLD的致病基因。

1986年,Hayden博士迎来了一位关键的帮手,来自荷兰阿姆斯特丹的John Kastelein,Kastelein的加入让Hayden博士看到了希望的曙光,

Kastelein刚一加入,便马不停蹄地开始了实验,

他首先获取了一个19岁LPLD患者的基因片段,指望从中寻找,导致病人脂蛋白酯酶(lipoprotein lipase)水平降低的基因层面的原因….

那时候的基因检测工具非常的原始,好在这位病人的基因突变非常明显,

连Kastelein都觉得无比幸运:

“如果不是他基因上的那个’漏洞’大得离谱的话,我们那次很可能找不出来,那可以说是非常重要的一个发现!”

找到有缺陷的基因之后,LPLD的这种病的来源差不多算是解开了。

遗传学家认为,这可能源于这种病的“创立者效应”(the founder effect),即这些LPLD的患者都拥有一个共同的基因突变祖先,这名祖先突变出了LPLD缺陷基因之后。传给了一些后代,又由于这些后代早期的生活相对隔离,很少和外界通婚引入新的基因,于是,通过数代人的积累,魁北克的LPLD的缺陷基因在当地同属一位共同祖先的人数中分布越来越广,

大家从共同的祖先那里继承了相似的LPLD缺陷基因,这里的人们遇上有共同祖先,且含有LPLD缺陷基因的另一半,很容易导致生出的后代里,LPLD的发病率远高于世界其他地方….

然而,找到致病基因只是第一步,

Hayden博士和他的同行们要做的是修复这个有缺陷的基因。

说起来很简单:

用新的正常基因代替有缺陷的片段!

然而,怎样把新的正常基因安放到身体里正确的位置?

Hayden博士和团队同事们都没想到的是,这一句话就说完的一个步骤,他们用了整整30年….

Hayden博士的团队想到了病毒,

病毒的尺寸足够小,能进入人体的细胞核,甚至接触到人类的遗传物质….

能不能用一种无害的病毒,携带人类的基因(用于修复的好的基因),当这种病毒注入到人体细胞之后,便开始大量繁殖,“感染”到所有的细胞,修复人体的每一个有基因缺陷的细胞,最终完成对整个人体的修复!!

这样一个场景和画面,想象起来无比美好,

然而,在基因工程还不够发达的当年,似乎是不可能完成的任务….

就在Hayden博士又一次一筹莫展的时候,又一位决定性的帮手加入了他的团队,他这就是Colin Ross博士。

Ross博士的经历也颇为奇特,仿佛基因探索是他的人生使命....

原来,他还是一个孩子的时候,班上有个同学就患有基因缺陷导致的遗传性疾病,

当时这位同学不行遗传了一种综合症,导致他身体和心理上都背负了巨大伤害,记忆力也很经常不集中…

这位同学的遭遇让Ross博士终身难忘:

“他真的是个好孩子,所有人都想尽办法让他在教室里待得舒适,但最终,我们还是没能留住他…这件事让我明白,我一定要去弄清楚那个我不熟悉的领域——基因!”

童年的经历,让Ross下定了要以基因为今后职业领域的决心。

之后Ross进入大学,刻苦学习,而基因工程也在这一时期取得了长足的进步….

2000年, 在McMaster大学拿到博士学位之后不久,人类基因组序列已经完成了排序,通过对比基因进行修复看起来似乎有了理论上的可能性….

刚一毕业,Ross就迫不及待地寻找志同道合,想要在基因疗法上大展拳脚的科研团队…

温哥华的Hayden博士和他的团队在LPLD方面的研究,引起了Ross的极大兴趣,他喜出望外,毛遂自荐给项目负责人Hayden博士写了一封长信,要求到他们团队工作,Hayden博士立马接受了他….

就这样,一个誓要为家乡医好罕见遗传病,一个为了对童年伙伴的承诺要掌握基因疗法,一群为了人类的未来苦心钻研的人,聚成了这么一个攻克LPLD的团队....

在他们看来,治好LPLD,不仅是治好一种罕见病遗传病,更是对众多遗传病的一项革命性的尝试!

Ross加入团队之后,立刻开始了基因疗法治疗LPLD的动物实验,

他们已经找到了一种合适的腺相关病毒(AAV)作为基因药物,可以将正确的基因(产生功能性脂蛋白脂肪酶的基因)递送到动物的身体里,完成修复….

“这对我来说有点像攀登珠峰,虽然看上去是个不可能任何,但我依然乐观地认为,我们可以做到!”

他们开始在一只老鼠身上进行基因修复,这只老鼠有和人类相同的LPLD基因缺陷….

然而,不幸的是,LPLD的基因缺陷在老鼠身上作用太强,很多有LPLD缺陷的老鼠,往往生下来24小时就死了,根本等不到药物起作用….

然而,凡事也有例外,在失败了许多次之后,终于迎来了一次成功的结果,

这一次,被注射了基因药物的小老鼠没有死掉!

Ross依然记得2002年1月10日的那次关键实验:

“当我采到血液样本(老鼠的),可以看到血液没有呈现白色,非常漂亮,正常的血液。它太美了….”

药物实验成功了!

这个震撼人心的实验结果,被作为封面话题发表在了2004年9月的《人类基因疗法》期刊上,引起了业内的震动。

Hayden博士也无比激动:“这绝对是惊人的时刻,当你知道实验成功了之后…”

然而,在老鼠身上完成论证实验只是第一步,团队还需要进一步在其他哺乳动物身上的到论证,最后才是人类….

机缘巧合的是,在参加佛罗伦萨的一次学术会议中,Hayden博士与岛了新西兰的同行,这位新西兰同行告诉Hayden博士,他们刚好发现了一个家族的猫,携带有LPLD的缺陷基因,可以作为实验对象….

新西兰同行很快送了几只猫给Hayden博士的实验室,很快,在猫身上的实验也得到了论证。

犹如珠峰登顶的最关键的一步终于要来了,

Hayden博士测试的药物即将用与人体的实验,一旦成功,将进行商业开发,

推向市场!

他们必须寻找投资人,筹集资金用于临床实验,最后取得生产许可证!

Hayden博士既兴奋又忐忑不安,

他奋斗了将近30多年,就为了攻克这个疾病,彻底拯救LPLD病人….

“迎来这一刻的时候,整个实验室都疯了…”

“当时,推向商业化是目前科学发现用于治疗病人的唯一途径,毕竟,大学是不能制药的,只能做实验….”

Hayden博士打算在北美和欧洲都同时取得生产许可,来自荷兰的同行Kastelein牵头了荷兰的公司,

在欧洲的人体临床实验开始了,荷兰新成立的制药公司(Amsterdam Molecular Therapeutics,简称AMT)主导了这次实验。

这是史上第一次,人类的基因(修复LPLD)被打包到载体病毒里,然后注入志愿者的体内,病毒会在人体细胞内完成修复,之后继续复制自身和这个过程,直到完成整个人体的基因修复!

整个实验过程中,科学家们无比小心:

“我们做好了所有的规范,以防载体病毒逃到外界环境中,造出丧尸什么的…这绝不是开玩笑,毕竟病毒很容易变异。”

最终,实验获得了圆满成功….

2005年夏天,实验团队又招募了8名荷兰LPLD患者当志愿者,完成实验,

这一次,团队同样小心,所有病人穿过的衣服,排过的尿液,凡是可能引起“生化危机”的东西,统统都被销毁干净…

第一阶段的实验最终取得了圆满成功,这种基因药物,被正式命名为Glybera,公司决定回到加拿大开展第二阶段的人体实验,

这一次,Hayden博士的家乡魁北克,成为了LPLD的主要实验场所。这一阶段的实验,也是本文开头的病人Cynthia Turcotte参与的实验…

当她的主治医生刚刚提到Glybera,她便迫不及待地联系了Hayden博士,要求试用这种还在实验论证的药物。

“我听说这种药可能帮到我,让我有一个更好的人生,甚至可能会有小孩,我就决定了,我要去,我药试一试这种药!”

最终,分45次注射,Turcotte在大肌肉上注入了Glybera,整个治疗过程在几小时内就完成了…

不久之后,Turcotte离开了实验室,她最终完全康复,再也没有回来寻求过治疗。

几年之后,Turcotte生下了一个健康的孩子….

至此,这依然是个振奋人心的故事,

Glybera的人体药物实验完全成功,这是科学上一项革命性的胜利,能有效治疗基因缺陷导致的遗传病LPLD,更为其他基因疗法药物研制开了一个好头,证明基因疗法可以一劳永逸地解决病人基因问题导致的疾病!

然而,

这场科学上的胜利,却成为药物史上的失败案例….

自从取得了LPLD特效药研制成功之后,AMT制药公司很快就提交了关于Glybera的药物上市申请,但是遭到药监局的拒绝,认为试验的样本数不过。 审批不通过,药品迟迟不能上市,最终,加上公司的运营出现了问题,最终AMT公司被拖死,资金严重短缺。

两年半以后,AMT公司入不敷出,在投入几百万欧元生产Glybera却未获盈利之后,公司于2012年4月宣布破产清算….

Glybera作为公司资产,被卖给了另一家私人制药公司uniQure.

uniQure筹措了大笔资金希望能将Glybera进一步推向市场,并和意大利著名制药公司Chiesi合作,让Chiesi在欧洲出售Glybera,uniQure则主攻北美市场,

2015年,Glybera在欧洲公开售卖,刚一发布,就成功登上了各大媒体的头条:

“世界上最贵的药,一支剂量就要100万美元!”

消息传到加拿大,研发Glybera的Hayden博士和他的团队无比尴尬也无可奈何:

“我和我的团队没有从制药中获取到任何经济利益,我们只希望它能拯救病人,”

“看到Glybera成了世界上最贵的药,我完全高兴不起来,我不知道为什么会成这样,我知道很多病人负担不起。”

“像我们这样的研究人员,在定价上完全没有发言权。我们只完成了科学和临床治疗的工作,剩下的就是商业人员们决定定价….”

而Glybera的世界最高定价,制药行业的人表示,这个价格合情合理,他们是通过比较替代性治疗方案的价格计算的出来的:

“这并不算疯狂,人们会说这是世界上最贵的药。但归根结底,这个100万美金的治疗是一次性的。 跟其他的一些需要不停吃的药不同,这个Glybera只要进行一次注射治疗,就可以彻底根治这个基因疾病。 总的来说比需要终身治疗的其他方案便宜很多…”

“如果不用Glybera,可期待的治疗方案不能完全治好病人的病,需要终身不停地服药,算下来每年要花30万美金,所以我认为,100多万的一次性特效药,根本不算贵….”

“再加上这个病的病人本来就少,每个人又只需要一次治疗就根治。 如果不卖这个价格,也没有办法覆盖成本”

然而,现实是残酷的,

自Glybera商业化推向市场之后,仅仅只有一名德国女人买了这种世界最昂贵药物Glybera,

而且这还是她的主治医生想尽办法替她争取到了医疗保险,才得以支付了这一笔天价药费…

不过她本人表示,这钱花得确实值:

“一切都恢复正常了,我回去工作了,再也没有任何复发的迹象。”

除了她之外,再也没有人付过这100万美元....

2017年4月,在商业化推向两年后,Chiesi制药公司正式宣布放弃Glybera,

在欧洲的许可证到期之后,他们也不打算再续期了…

一群科学家,耗尽30年光阴,研制出来的世界上最成功的一款基因疗法药物,

却因为价格昂贵且市场狭窄,最终落得一地鸡毛….

真正需要它的病人却没办法负担起它的费用。

Chiesi公司最终留下了3份Glybera,它们分别以1欧元的价格卖给了一名意大利人,两名德国人,

成为这种特效药Glybera最后拯救的LPLD病人….

如今,生产Glybera的专利依然在UniQure公司手里,UniQure也不打算继续在北美生产了,因为“没钱赚”….

自此,史上最昂贵的药物Glybera,

从它问世到销声匿迹,

全世界总共有31人接受了治疗,大部分人都是在临床实验阶段接受的免费治疗,

Glybera正式退出历史舞台,仿佛从来没有被发明出来过一般….

然而这世界上,依然有许多病人,饱受LPLD的病痛困扰,

UniQure制药公司的人认为他们的决定合情合理:

“你要维护工厂运转,要办各种手续,测试产品,还要想办法保存新产品,不让它们过期,这些…都是高额成本….”

然而,对于将一生奉献给Glybera的Hayden博士及其同仁们,

这个结果令他们的心情难以平复:

“这不是我们想要的结局,虽然生活永远没有完美的结局,但这…太令人失望了….”

“但同时,Glybera也证明了一种可行性,对很多其他的疾病来说,可以凭借这条道路,寻找到解决方案….”

从人类第一种基因疗法特效药,到史上最昂贵的天价药,却最终销声匿迹,

这是科学史上的里程碑,却又是医学史上最悲伤的故事.....

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