1747年5月20日,苏格兰海军军医James  Lind进行了著名的坏血病临床试验,开创了临床试验的先河。为纪念这一历史性事件,欧洲临床研究基础网络(ECRIN)联合美国和加拿大,提议将每年的5月20日定为国际临床试验日。2005年5月20日成为了第一个国际临床试验日。晓筑守为你分享来自中国循证医学杂志的一篇临床试验百年历程概述。

[ 摘要 ] 本文系统查询并梳理了临床研究方法发展的典型事件和相关人物，遴选、呈现临床试验发展历程中的“第一次”和重大方法学进展，旨在通过典型人物和事件勾画临床研究的历史演变和发展脉络，解析临床研究方法转变的深刻背景，为医学临床、科研工作者、卫生决策者、医学生等认识临床研究发展史提供参考依据。

[ 关键词 ] 临床试验；大事记；历史

卫生保健对于促进人类健康的作用不容忽视。据估计，预期寿命增加因素中有三分之一到一半的作用归功于卫生保健，它还使人们免受慢性健康问题困扰的平均时间延长了5年。

未经充分验证的治疗措施可造成严重危害，为了“公平”地验证治疗措施，我们必须致力于获取可靠的疗效信息。此处所说的“公平试验”是通过采取措施减少偏倚和机遇因素带来的误导影响，从而获得可靠疗效信息的试验过程。关于医学治疗公平试验的历史沿革，詹姆斯·林德图书馆（James Lind Library）做了示例解释。历经“历史上的对照试验”（Controlled Trials from History）的网站、Sibbald图书馆的变迁，2003年在纪念詹姆斯·林德发表《坏血病论文集》250周年的座谈会上，该网站被重建并改名为詹姆斯·林德图书馆（www.jameslindlibrary.org），Cochrane协作网创始人Iain Chalmers博士担任了此网站的负责人。

朴素的公平试验原则至少可追溯到公元前6世纪，该理论在历史发展的长河中不断发展、完善。然而，在很长一段时间里，人们常常根据如何治疗疾病的理论采取治疗措施，而未对这些理论在实践中的使用效果进行科学验证，有些干预措施后来被证明是无效甚至有害的。因此干预措施推广使用前有必要在实践中验证其利弊关系，以尽可能避免某些有效的措施未及时推广或原本无效甚至有害的措施长期被使用。

认识到需开展临床试验验证干预措施疗效后，我们更应强调验证试验方法的可靠性，采取恰当的措施降低受到偏倚的影响，并谨慎地做出解释。临床试验需要设立对照，例如安慰剂对照、前后对照、交叉对照、对不同群组患者采用不同干预措施的对照等。对照选择前应对以往相关治疗措施试验进行系统评价或参考相关系统评价的结论，否则就不能解决疗效的真正不确定性。

临床研究的设计方案可分为两大类：试验性研究（experimental study）和观察性研究（observational study）。试验性研究设计可人为控制试验条件。常用的设计类型包括随机对照试验、交叉试验、前后对照试验等。而观察性研究不能人为控制试验条件，分组系自然形成，只能尽可能控制非研究因素的影响，来提高结论的真实性与可靠性。常用的观察性研究设计类型包括横断面研究、病例对照研究、队列研究、系列病例分析、个案病例报告等（图1）。其中，如何设立合理的对照、控制组间研究因素、避免研究者和受试者知道用药情况对结果产生影响等，是医学研究者关注的重要方法学问题。

在临床研究发展历程中，有很多对临床研究方法学发展起到重要作用的事件发生，也涌现出很多推波助澜的典型人物，为临床试验发展历史留下浓墨重彩的一笔，开启了很多重要的“第一次”，促进了循证医学医疗模式的来临。本文对临床试验发展历史长河中的重要事件进行归纳整理，总结出临床试验大事记时线图（图2），遴选具有代表性的重要事件，从一个侧面纵观临床研究方法学发展的脉络，铭记历史的烙印。

1     验证临床疗效的方法

临床试验方法学发展经历了漫长的探索和实践过程。自1747年James Lind开展第一个现代意义上的临床对照试验以来，临床试验方法学进入了发展期，出现了临床试验的对照设计、安慰剂设立、研究对象分配方法等各方面方法学的探索和应用，形成了第一个临床对照试验、病例对照研究、队列研究、半随机对照试验等多种临床试验设计；1948年开展的链霉素治疗结核的临床试验被认为是第一个设计规范的临床随机对照试验，此后临床试验方法学日趋成熟，进入了快速发展时期。现将临床试验发展史上较为重要的“第一次”事件简单阐述如下：

1061年，中国古代开展的朴素的对照试验——人参的对照试验。宋代《本草图经》中记载了鉴别人参的方法，原文如下：“相传欲试上党人参者，当使二人同走，一与人参含之，一不与，度走三五里许，其不含人参者，必大喘，含者气息自如者，其人参乃真也。”选择两人做对照，一人口含人参，另一人不含人参，步行三、五里路，不含人参者大喘，口含人参者呼吸自如，从而判断后者为口服上党人参产生的作用。这一个含人参奔跑的故事记载被认为是中国古代开展的朴素的对照试验。

1747年，第一个临床对照试验——柑橘和柠檬治疗坏血病。在18世纪，坏血病是困扰英国海军的主要健康问题。当时用于治疗坏血病的方法有多种，但人们并不确定哪种方法是有效的？为了验证坏血病有效的治疗方法，海军医生Lind召集、遴选了12名患有坏血病并具有相似的症状的船员，安置在船上同一位置，基本饮食相同，使得患者身处的环境具有可比性。每2名船员为1组，共分为6组，但6个组予以不同的补充品互为对照：醋、稀释的硫酸、苹果酒、海水、肉豆蔻、大蒜、辣根的混合物，两个橘子和一个柠檬。最终结果是吃了两个橘子和一个柠檬的2名船员症状逐渐好转、康复。此后，英国海军部下令所有船只都供应柠檬汁，到18世纪末，这种致命的疾病便从英国皇家海军中消失了。James Lind设计的试验比较了当时用于治疗坏血病的6种方法，得出了柑橘和柠檬（因为柑橘和柠檬含有大量维生素C）治疗坏血病有效的结论。这项研究被视为第一个临床对照试验，这一成果最后被撰写为论文于1753年发表，James Lind也被认为是临床对照试验历史发展的先驱者之一。

1781年，第一个单盲临床试验——动物磁疗试验。德国医生安东·梅斯梅尔（Franz Anton Mesmer）提出了一种催眠术或者称为动物磁疗的方法，宣称可以治疗各种各样的疾病。为验证动物磁疗的疗效，由Benjamin Franklin牵头的委员会调查动物磁疗是否有效。委员会做测试时要求接受动物磁疗的受试者蒙住眼睛，试验过程中告诉患者他们是否正在接受动物磁疗，但可能被告诉是否接受磁疗的信息与事实相反。受试者只有当被告知他们正在接受治疗时才会感觉到“动物磁力”，并非真正实施“动物磁疗”的效果，应是心理暗示在起作用。本试验通过科学的方法否定了动物磁疗的治疗作用。在试验过程中，被试者并不知道自己是否接受了真正的“动物磁疗”，用蒙面的方法实现了对受试对象采用的“盲法”，本试验也被认为是第一个单盲临床试验。

1801年，第一个安慰剂对照试验——金属棍是否有电磁作用。John Haygarth于1801年首次报告了“安慰剂”对照的试验结果。当时常用的一种治疗疾病的方法是将金属棍放在身体上，认为人体可以通过接受金属电磁的影响而缓解症状。Haygarth在第一天给5位病人使用木头仿造的金属棍治疗，发现四个人病情缓解，第二天使用真正的金属棍进行治疗得到相同的结果，也是4个人报告了病情的缓解，试验证明了金属棍对病情没有任何作用。尽管他没有明确提出安慰剂效应的概念，但显然他已经有了与现代安慰剂效应相似的观点。

1855年，第一例具备雏形的病例对照研究——Broad Street水井与霍乱暴发。1854年英国伦敦市区暴发霍乱，在John Snow起初调查发现霍乱发生与当地宽街水井污染有关后的第二年，一位名叫Whitehead的当地官员对霍乱暴发细节信息展开进一步调查。Whitehead询问收集事发当年8月30日至9月8日期间饮用宽街水井水的居民信息，包括向有霍乱死亡病例的家属询问死者生活习惯，询问霍乱传染病的生存者以及336名未发生疾病的当地居民是否引用了宽街井水。Whitehead发现，饮用井水和不饮用井水居民的霍乱发生比例为4∶1（80∶20），而在未发病人群中此比例则大约为1∶4.9（57∶279），饮用污染的宽街井水的比值比OR=19.6（P<0.001），提示饮用宽街水井的水大大增加了人群的发病危险。Whitehead的研究具备了病例对照研究设计的基本要素，设立了病例组和对照组，回顾调查既往可能的危险因素暴露史，并对两组的暴露比例进行比较等，在病因学研究方面是一大进步。

1898年，第一个半随机临床对照试验——血清治疗白喉试验。19世纪末有关血清治疗白喉疗效的证据是有争议的。为试图验证血清疗法治疗白喉的临床疗效，年仅28岁的Fibiger设计了一项“更为严谨”的临床对照试验。Fibiger收集1896年5月13日至1897年5月13日期间丹麦哥本哈根（Blegdamshospitalet）医院收治的白喉患者（检查出白喉杆菌），根据病人入院的日期将之分配为两组（隔日交替），一组在标准治疗基础上接受每天两次皮下注射白喉血清，另一组仅接受标准治疗。所有病人都使用硝酸银或沥青油的方案擦洗喉咙，主要结局指标是病死率，其他的指标还有体温、蛋白尿等。试验结果提示血清治疗白喉可降低白喉的病死率。隔天交替的方式是早期采用的随机分组方法之一，简单易行；但当前已被更为严谨的随机分配方法所替代。本试验被认为是第一个尝试随机分配的临床对照试验。

1920年，第一个考虑混杂因素的病例对照研究——糙皮病影响因素研究。Goldberger于1920年发表糙皮病研究，比较糙皮病患者和非糙皮病患者的饮食结构，试图分析糙皮病与哪些因素有关。研究者选择了糙皮病高发的春末开展研究，时限为两周，对南卡罗莱纳的7个村庄居民逐户排查，经过严格的临床诊断标准收集、确诊所有糙皮病患者。该研究结果提示，糙皮病发病与家庭的新鲜肉和奶制品摄入不足有关。Goldberger的研究是首次考虑了混杂因素（家庭经济收入）的病例对照研究，研究设计关注疾病的临床诊断标准，以及病例组、对照组间混杂因素对其的影响，注意病例组和对照组样本选择的匹配。

Fisher与实验设计三原则。费歇尔（Ronald Aylmer Fisher）是英国著名统计学家，他在统计学发展史上地位显赫，他的研究成果大量应用于生物学、医学领域，而且为临床试验方法学的发展起到了重要推动作用。从1912年费歇尔提出了一种重要而普遍的点估计法，到1925年，费歇尔在创建试验设计理论的过程中提出的“随机化”原则，再到1935年《实验设计法》（The Design of Experiments）的出版，提出了著名的实验设计三原则：随机化、区组控制和重复，其成就对于临床试验方法学的发展举足轻重。此外，费歇尔还提出随机区组法和拉丁方方法，并与耶特斯合作编制了有名的FisherYates随机数字表。

1926年，第一个现代模式下的病例对照研究——生殖因素和乳腺癌的关系。1926年英国卫生部在公共卫生和医学学科发表了一篇探究生殖因素与乳腺癌间关系的研究，被认为是现代模式下第一个病例对照研究。研究者Lane Claypon从英国伦敦和格拉斯哥所在医院的住院和门诊患者中选择了500例就诊的乳腺癌患者和500例非乳腺癌患者（其他特征与病例组相似）作为病例组和对照组，并对两组妇女的职业、新生儿病死率、国籍、婚姻状态、年龄等因素进行了分析，很好地控制了两组妇女在年龄和社会地位上的相似性，排除了绝经前乳腺癌的特殊情况，减少了其他因素对该研究产生的影响，研究结果认为乳腺癌与绝经年龄、首次妊娠年龄、分娩次数、哺乳等因素相关。尽管该研究并不是第一次证明低生育是乳腺癌的高危因素，但在病例对照研究的历史上却有着里程碑的意义。

1933年，第一个回顾性队列研究——家庭接触史与结核病传播的研究。美国流行病学家Frost于1933年开展了一项家庭接触史与结核病传播的研究。本试验在美国田纳西州某小镇黑人人群的132个家庭中展开。本研究涉及对危险人年的计算，观察连续5年的数据（未依据性别分析），记录每个人进入或离开家庭的时间。依据是否存在结核病家庭接触史来计算两组结核病年发病率，结果提示有结核病家庭接触史的人群结核病发病率是无结核病家庭接触史的人群的2倍。它被认为是有意识地应用回顾性队列研究设计的较早研究之一。

1943年，第一个大规模、多中心、临床对照试验——棒曲霉素治疗感冒试验。《柳叶刀》杂志于1943年报告了一种新的抗生素——棒曲霉素，它是一种展青霉的代谢产物。为了验证棒曲霉素是否具有抗感冒作用，在医学研究委员会（Medical Research Council，MRC）的支持下开展了覆盖英国的一项多中心临床对照试验，不同中心采用设计一致的试验方案。研究结果提示棒曲霉素并不能缓解由感冒造成的痛苦与负担。该试验被认为是第一个大规模、多中心、临床对照试验。

1948年，第一个设计规范的临床随机双盲对照试验——链霉素治疗结核试验。20世纪中叶，英国MRC牵头开展了一项覆盖整个英国的多中心、随机对照临床试验，旨在验证链霉素是否对肺结核有效。该试验研究对象为经细菌学检查确诊的急性进展性双侧肺结核患者共107例，随机分为2组，采用随机数字表产生随机序列号进行随机分配，并通过密闭信封保存随机序列号；试验组55例接受链霉素治疗加卧床休养的方案，对照组52例只卧床休养。研究结果提示：随访6个月后，链霉素组病死率（7%）低于卧床休息组（27%）；链霉素组患者临床症状、影像学检查改善率以及结核杆菌阴转率均高于卧床休息组。本试验结果证明链霉素治疗结核病有效。本研究详细描述了试验设计方法，它在临床试验方法学发展中的地位举足轻重，被视为第一个临床随机双盲对照试验。

1989年，第一个现代意义的系统评价——糖皮质激素防治早产儿的病死率。20世纪80年代的欧洲，对于有早产倾向的孕妇是否应该应用糖皮质激素存有较大争议，临床实践中是否给早产孕妇使用糖皮质激素多基于医师自身的临床经验和散在的临床研究证据。Chalmers教授研究组试图全面收集到所有发表的糖皮质激素治疗有早产倾向孕妇的RCT，并用Meta分析的方法对其结果进行合并，其综合效应量结果提示给早产孕妇使用这种短疗程、低价格的糖皮质激素可以有效地降低早产儿呼吸窘迫综合征的并发症及其病死率。该系统评价结果被欧洲产科医师广泛采纳后，使欧洲新生儿病死率下降30%～50%。其成果被写入1989年出版的《妊娠和分娩领域的有效治疗》一书。这项研究被认为是现代意义的第一篇基于随机对照试验的系统评价，成为系统评价的里程碑事件。

2  促进临床试验发展的重要事件

20世纪是临床试验方法学以及临床医学相关学科快速发展的时期。自1938年临床流行病学诞生以来，循证医学、转化医学、精准医学与个性化医学相继出现；以及临床医学、计算机信息学的迅速发展，许多重要事件都为临床研究的发展起到极大地促进作用，举例如下：

1938年，美国耶鲁大学John教授首次提出了临床流行病学概念，创造性地将流行病学及统计学的原理和方法应用于临床医学，诞生了临床流行病学。世界卫生组织（World Health Organization，WHO）对临床流行病学给予了极高的评价，指出“临床流行病学的建立及其在群体水平的研究成果对疾病的研究和临床干预，做出了十分惊人的贡献，其创造性地在群体水平所建立的量化测量疾病的研究方法，使之在各种群体水平上能够可信地评价干预治疗的结果”。

1938年，美国国会通过了食品、药品及化妆品的有关法案履行保护公众健康的职责，由食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）强制实施。此后药物临床试验质量管理逐步发展、完善。

1991年，“循证医学”一词首次出现在ACP Journal Club，作者是时任加拿大McMaster大学医学院内科住院医师培训计划主任Gordon Guyatt博士。1992年，Gordon Guyatt博士团队在JAMA杂志上发表了“Evidence-based medicine:a new approach to teaching the practice of medicine（循证医学：医学实践教学的新模式）”一文，标志着循证医学正式诞生。

1992年Science杂志提出B2B（bench to bedside，从实验室到临床）的概念，1994年开始出现转化型研究（translational research），1996年《柳叶刀》杂志首次出现“translational medicine”这一新名词。转化医学被认为是一类医学研究，是倡导实验室与临床研究双向转化的模式。

1993年，循证医学奠基人之一的英国Iain Chalmers博士在英国发起成立了世界上第一个以Cochrane名字命名的Cochrane中心。同年，在牛津召开了第一届世界Cochrane年会，正式成立了国际Cochrane协作网，其重要的工作成果是Cochrane图书馆，旨在产生、保存和传播最佳卫生保健证据，其网址是www.cochrane.org。Cochrane协作网的成立和发展，是循证医学发展史上最为重要的事件之一，成为全世界卫生保健决策时最佳证据的重要来源。

1993年，WHO根据各国药物临床试验管理规范，制定、颁布了适用于各成员国的《WHO药物临床试验规范指导原则》，随之《药物临床试验质量管理规范》（Good Clinical Practice，GCP）开始广泛实施。20世纪90年代，药物临床试验管理规范国际统一标准逐步形成。

1993年Kaplan等首次在论文中使用“真实世界研究”（real world study，RWS）一词。RWS即运用流行病学研究方法，在真实无偏倚或偏倚较少的人群中，对某种或某些干预措施（包括诊断、治疗、预后）的实际应用情况进行研究。RWS是国际上在实况随机对照试验（pragmatic randomized controlled trial，PRCT）的基础上提出来的概念和方法，通过真实世界样本来反映真实世界总体，这是一种遵照临床实情的理念。

1994年，以加拿大渥太华大学临床流行病学系David Moher为代表的试验报告规范（the standards of reporting trials，SORT）工作组成立，提出结构化报告随机对照试验的提议。

1996年，临床试验报告的统一标准（consolidated standards of reporting Trials）——CONSORT声明首次发表，开启了医学研究报告规范的新篇章。

2004年，包括WHO在内19个国家和国际组织共同成立了多学科专家组成的工作组历经4年的努力，正式发布了证据推荐分级的评估、制订与评价（Grading of Recommendations Assessment，Development and Evaluation，GRADE）系统，它是适用于系统评价（systematic reviews，SR）、临床实践指南（clinic practice guideline，CPG）和卫生技术评估（health technology assessment，HTA）的分级工具，是当前证据质量和推荐强度分级的国际标准之一。

2007年5月，WHO国际临床试验注册平台（WorldHealthOrganizationInternationalClinicalTrialRegistrationPlatform，WHOICTRP，http://www.who.int/ictrp/en/）正式运行，标志着按统一标准、对临床试验进行注册并颁发统一注册号的临床试验注册制度正式在全球建立。WHOICTRP是对全人类健康事业做出的巨大贡献，是21世纪临床试验领域的里程碑事件。

2008年，国家中医药管理局启动伦理审查的规范化建设工作，先后颁布《中医药临床研究伦理审查管理规范》、《中医药临床研究伦理审查平台建设规范》《中医药临床研究伦理审查平台建设质量

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