胶质母细胞瘤是最具破坏性的癌症形式之一，很少有现有的治疗方案。它也是儿童和年轻人癌症相关死亡的主要原因.科学家们已经对脑癌干细胞基因进行了“反向工程”，为这种难以治疗的癌症发现了多个潜在的靶点。

　　这项工作是多伦多大学、儿童医院和卡尔加里大学之间的合作。研究结果今天发表在杂志上。细胞报告这是首次发表的研究，系统地描述了一大块具有干细胞特性的患者源性脑肿瘤细胞。

　　“我们认为，在一项大型实验中，我们发现了许多新的胶质母细胞瘤目标，其中一些是令人惊讶的，”SickKids的共同首席研究员、工作人员、神经外科医生和高级科学家PeterDirks博士说。“这些胶质母细胞瘤干细胞对治疗也有抵抗力，这也是这些肿瘤很难治愈的原因之一。如果我们想让人们有更好的生存机会，我们需要新的方法来破坏这些细胞。”

　　研究小组还发现，成年胶质母细胞瘤细胞实际上依赖于同样的基因，这些基因对婴儿和幼儿时期的大脑发育非常重要。“这确实强调了需要做多少研究才能理解人类大脑的发育，”德克斯说，他在2003年是第一个发现脑瘤中存在癌症干细胞的人。

　　CRISPR：一个强大的新工具

　　CRISPR-Cas9技术的出现为通过全基因组屏幕探索癌症生物学提供了一种强有力的新途径。Stéphane Angers博士，这项研究的共同首席研究员，多伦多大学莱斯利·丹药学院教授，专门研究CRISPR-Cas9在癌症中的应用。以德克斯研究小组收集的10个独特的患者来源的胶质母细胞瘤干细胞培养物为样本，Angers实验室使用CRISPR‘细胞适应度筛选’来确定肿瘤干细胞中哪些基因是细胞生存和生长所必需的，因此，对于肿瘤的进展非常重要。

　　安格斯说：“癌症干细胞为肿瘤的生长和疾病的进展提供了动力。”“为了有效地针对这些细胞，全面了解控制这些生长程序的基因是至关重要的。如果你知道这些细胞生存和增殖所必需的基因，那么你就可以寻找攻击或阻断这些基因并阻止肿瘤生长的方法。”

　　安格斯小组系统地从10个病人样本中剔除了2万种基因中的每一种，每种基因一条，发现了多个基因漏洞，并揭示了大量数据，这些数据可以进一步挖掘，以确定胶质母细胞瘤可能的药物靶点。“这是第一批此类研究之一，CRISPR屏幕直接在多个刚分离的病人细胞中并行进行。这项研究提供了大量的新信息，研究界现在可以询问这些信息，以帮助设计新的治疗策略。”安格斯说。

　　在这项研究中发现的一个被称为DOT1L的基因在10个胶质母细胞瘤患者的肿瘤培养中有7个是肿瘤持续存在所必需的。在卡尔加里大学Cumming医学院的Samuel Weiss博士的合作下，研究小组使用临床前模型来证明目前用于治疗白血病的药物对胶质母细胞瘤干细胞中DOT1L基因产物的抑制作用。

　　安格斯说：“我们发现，在这种特定的脑癌中阻断这种特定的蛋白质，会降低肿瘤的生长，并在临床前的模型中导致更长的存活时间。”“这是很有希望的，因为它发现了一个生物学过程，以前并不怀疑它与胶质母细胞瘤有关，而小分子药物已经存在。”

　　超越癌症的“静态图景”

　　近年来，在癌症肿瘤基因组测序上花费了大量的时间、精力和资金。安格斯说，虽然这让我们更清楚地了解了胶质母细胞瘤和其他癌症中存在的数百种基因突变，但对于胶质母细胞瘤，它并没有带来任何重大的治疗进展。

　　“这表明仅仅了解基因突变是不够的，”格雷厄姆·麦克劳德(Graham MacLeod)说，他是安格斯实验室的博士后研究员，也是这项研究的第一作者。“这是一幅关于癌症的静态图片。我们正在认识到，我们需要更好地了解癌症是如何发挥作用的，以及哪些特定基因能促进肿瘤的生长，以防治癌症。”

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