加国头条 i4cc.ca ｜器官移植的新希望？科学家培养出存活了20天的人猴嵌合体胚胎

4月15日晚，国际顶级期刊《细胞》上发表了一项重磅研究：来自中国昆明理工大学和美国索尔克生物研究所的科学家，第一次制造出了存活率较高的“人-猴胚胎”。

这些胚胎只在体外培养了 20 天，并没有继续发育为胎儿，但它们还是引发了广泛的伦理争议——人-猴胚胎，会是潘多拉的魔盒吗？

研究者希望通过这项研究，探讨人多能干细胞在灵长类动物体外胚胎中的嵌合能力 | Weizhi Ji / KMUST

在这篇文章里，我们将讨论这些问题：

为什么要制造“半人半猴”的胚胎？

这些胚胎是怎么来的？它们会长大吗？

这项研究符合伦理规范吗？

这了实验需要被禁止吗？

为什么要制造这样的胚胎？

含有不同物种来源细胞的胚胎，被称为“嵌合体胚胎”（chimeric embryos）。这听起来像是邪恶科学家的疯狂念头；但实际上，不少科学家都希望，能用这项技术来解决一个重要的现实问题——器官移植。

有大量的患者在等待器官移植手术，仅在中国，每年就有高达 30 万例器官移植的需求。然而，现有的器官捐献远不能满足。科学家正在探究一些替代方法，例如 3D 打印、在体外培养类器官、直接从其他动物身上移植器官，或是让嵌合体动物“长出”人的器官。如果能让猪长出人的心脏，那么这枚心脏用于移植时，引起的排异反应可能比直接使用猪心脏时少得多。

在啮齿动物身上，这个理论已经成为了现实。2010 年，东京大学的中内启光（Hiromitsu Nakauchi）团队制造了大鼠-小鼠嵌合体，让小鼠长出了大鼠的胰腺，而且这些胰腺能够分泌胰岛素。

从左到右依次是：小鼠，与大鼠嵌合后的小鼠，与小鼠嵌合后的大鼠，大鼠 | Nakauchi et al. / The University of Tokyo/Stanford

但要产生可用于人的器官，这项技术才刚刚起步。

过去几年，国外的研究团队曾尝试制造人-猪胚胎、人-羊胚胎等，效果都不甚理想。例如 2017 年的人-猪胚胎研究中，只有约 12% 的嵌合体胚胎能够继续发育，而且人细胞在全部细胞中的占比不足 0.001%。这可能是因为猪、羊与人的亲缘关系较远。

想要了解人细胞在嵌合体胚胎中发生了什么、如何才能提高嵌合成功率，研究者猜测，我们或许能从人-灵长类动物嵌合体胚胎中得到启发。

制造人-猴胚胎

人-猴胚胎的产生，简单来说，就是将人的多能干细胞注射进体外培养的食蟹猴胚胎中。

食蟹猴（Macaca fascicularis）| Peterwchen / Wikimedia Commons

理论上来说，多能干细胞具有和胚胎干细胞一样的分化潜能，能够分化成为所有组织和器官。在本次实验中，研究者在每一个体外受精、发育到第 6 天的食蟹猴胚胎中，注射了 25 枚人来源的多能干细胞。

注射 1 天后，全部 132 枚猴胚胎中都出现了人来源的细胞。

胚胎发育到第 10 天，仍有 111 枚嵌合体胚胎能正常生长。

随着时间推移，嵌合体胚胎的存活率逐渐降低，并在第 15 天锐减。

第 19 天，仅有 3 枚嵌合体胚胎存活，这也是目前体外培养食蟹猴胚胎技术的极限。

第 20 天，所有胚胎死亡，胚胎体外培养至此结束。

除了存活率提升之外，人细胞在人-猴胚胎中的占比也达到了 2%~7%，且在上胚层和下胚层中均有出现。上胚层与下胚层是囊胚（胚胎早期的一个阶段）的两个结构；随着胚胎发育，这两部分细胞将进一步发展为外胚层、中胚层、内胚层等，最终分化产生动物体的全部器官。

嵌合体胚胎在体外培养不同阶段的图片 | 参考资料[1]

也就是说，如果后续有人继续培养甚至移植人-猴胚胎，让它们最终出生，那么嵌合体小猴子体内的各处器官，可能都存在着来源于人的细胞。

好在，这项研究中，人-猴嵌合体胚胎只培养到第 20 天，避免了更大的伦理问题。论文第一作者、昆明理工大学生物学教授谭韬告诉果壳，他们没有移植胚胎的计划，至于是否要继续培养胚胎，也还需要后续广泛的讨论和伦理论证。

各国规定各不相同

然而，制造“半人半动物”的胚胎，看起来仍是极大的伦理挑战。为了规范这类实验，不少国家制定了相应的规范，但目前各国的规范各不相同。

按照美国国立卫生研究院（NIH）的规定，有关人-灵长类动物嵌合体胚胎的实验无法得到他们的资金支持；2015 年，他们又宣布暂停资助人-非灵长类动物嵌合体胚胎的研究。

日本则相反，他们在 2019 年放开了管制。原本，含有人细胞的动物胚胎不能培养超过 14 天。但随着新规出台，在科学合理且必要的条件下，嵌合体胚胎不仅可以在 14 天后继续培育，而且允许被移植到代孕动物体内，但不能与人的生殖细胞进行任何结合。

关于人细胞引入动物胚胎的实验，各国有自己的规定 | Belmonte Lab / Sslk Institute For Biological Studies

当嵌合体胚胎遇到灵长类动物时，问题则变得更复杂——由于亲缘关系更近，人猴胚胎的嵌合更有可能成功；但也由于亲缘关系更近，灵长类动物可能具有更高级的智慧和情绪，涉及它们的实验伦理总是要顾及更多。

现在，人猴嵌合体胚胎真的出现了。之前，伦理要求或许只为嵌合体胚胎划了一条模糊的边线；如今，被研究推动着，伦理的这条线必须要更清晰了。

按照国家法规进行审查

谭韬表示，他们的这项研究是按照国家法规要求来进行的。在我国，嵌合体胚胎的实验没有被禁止，但需要得到伦理审批。本研究是和美国的索尔克生物研究所合作的，在研究的前期、中期和结束后，中国和美国方面都对研究的科学性和伦理进行了数轮咨询和审查。在论文中，研究者们还附上了接受伦理审查的详细过程。

此次研究论文的第一作者谭韬 | lpbr.cn

《细胞》杂志也预感到了可能随之而来的大量伦理讨论。他们邀请了斯坦福大学的亨利·格里利（Henry Greely）和杜克大学的妮塔·法拉尼（Nita Farahany），撰写了评论文章并随研究发表。这两位研究伦理与法律的教授认为，人猴胚胎实现的可能性，触发了重要的伦理问题。

在此之前的 20 年，我们总是在讨论，人与动物的嵌合体是否允许活下来；但我们很少论及，当嵌合体还只是一个早期胚胎（例如囊胚）时应该怎么处理。囊胚里含有人细胞，这问题比把人细胞移植到动物体内要复杂得多——如果只是定向移植，研究者可以预测人细胞在动物体内的发育，避免它们出现在一些在伦理上敏感的区域，例如能够产生意识的大脑、可能产生后代的生殖系统等。但是，囊胚里的人细胞则不一样，它们可能会发育为胚胎的各个部分，然后分化为争议更大的细胞。

不过，文章里也写道，这些担忧，都要等到含人细胞的嵌合体胚胎能够、且被允许发育，才会成真。

伦理标准需要细化

如果以“嵌合体胚胎是否继续发育”为标准，这次的人-猴胚胎没有踩到伦理的红线。这些胚胎从受精起就只在体外培养，而且只培养到第 20 天。通讯作者之一、美国索尔克生物研究所的胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特（Juan Carlos Izpisua Belmonte）表示，他们的目标不是制造任何怪物，他们也没有这么做。

通讯作者之一的胡安·卡洛斯·伊斯皮苏亚·贝尔蒙特，同时也是2017年人-猪胚胎的负责人 | cenie.eu

另一位通讯作者、昆明理工大学的生物学教授牛昱宇则告诉果壳：“我们的整个实验是在体外进行的，没有进入体内。体外培养就像培养细胞一样，不会产生个体。对我们的工作来说，这是一个重要的伦理界限。”

但未来呢？如果要利用嵌合体制造发育成熟的、可移植的器官，很可能还是躲不开嵌合体胚胎的继续发育，甚至出生。正如《细胞》的评论文章所说，生物医学越发地面临两难境地：我们需要更好的模型来了解人体生理和疾病，但要想获得与人体接近的模型，却往往是在挑战伦理。

如果希望嵌合体生物产生可移植器官，一种理想的情境是，科学家能有办法严格控制人细胞在嵌合体中出现的位置，让它们只出现在最有必要的地方——伦理与科技的死结，或许可以寄希望于更新的技术来解开。

嵌合体的英文chimera来源于古希腊，是一种上半身像狮子、中阿进香山羊、下半身像毒蛇的会喷火的怪物。嵌合体胚胎，也会是怪物吗 | Lampas Group / Wikimedia Commosn

不过，也有科学家对这项研究提出质疑。剑桥大学的发育生物学家阿方索·马丁内斯·阿里亚斯（Alfonso Martinez Arias）认为，这项研究的数据不够有说服力，胚胎的存活率在 15 天后迅速下降，说明这些嵌合体胚胎的状况并不好。另外，如果想要培育可用于移植的器官，可以通过体外类器官培养，这可以避免实验动物的伦理问题；而就算要用嵌合体动物，猪、牛等动物也比灵长类动物更有希望，并且不会挑战伦理问题。

牛昱宇也认为，从伦理角度出发，未来可用于产生器官的，很可能是人-非灵长类动物嵌合体；目前的这项实验，更多在于了解人细胞在嵌合过程中发生了什么。为此，他们详细评估了人-猴嵌合体胚胎的发育过程，找出了那些在嵌合体胚胎中发生改变的基因表达和信号通路。这些信息，有助于人-非灵长类动物嵌合体胚胎的研究和可再生医学研究。谭韬则表示，后续更重要的问题，是要详细研究如何提高嵌合效率。