胶质母细胞瘤（glioblastoma，GBM）是成年人最常见的恶性脑肿瘤，根据其表达模式可分为：经典型、神经元前体型、神经元型及间叶型等亚型，通过单细胞核糖核酸序列测定可观察其瘤内异质性。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）是具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体。二聚体的EGFR使其C端的酪氨酸残基发生磷酸化，成为SRC homology 2（SH2）结构域信号蛋白、转化蛋白、信号转换蛋白及激活蛋白的停泊位点，它们共同调控通路下游的生理和病理过程。EGFR在胶质母细胞瘤中经常可发生基因的缺失和突变，其中表皮生长因子受体突变体Ⅲ（EGFRvⅢ）最常见，它是EGFR的底物；EGFRvⅢ活性激酶是增强信号通路的重要基质，这种活性激酶促进肿瘤生长。美国加州大学旧金山分校神经内科的Zhenyi An等撰文讨论和阐述胶质母细胞瘤中EGFR/EGFRvⅢ传导的信号通路、针对EGFR/EGFRvⅢ作用的药物以及EGFR扩增/EGFRvⅢ变异对GBM治疗的影响。结果发表于2018年1月的《Oncogene》在线。

根据EGFR的位置，其信号通路可分为二类。第一类是质膜信号通路，包括RAS/RAF/MEK/ERK通路、PI3K/AKT通路、JAK/STAT通路和PKC通路。第二类是核膜信号通路，信号分子包括DNA-PK、PCNA、组蛋白H4、STATs；线粒体膜信号通路，信号分子包括COXⅡ。研究表明，EGFRvⅢ具有促进肿瘤生长、存活、侵袭、干细胞特性、增强代谢、血管生成和肿瘤细胞生长的特性。EGFRvⅢ不仅与EGFR有共同的信号通路，而且还有其独特性。EGFRvⅢ磷酸化SFK激活细胞分裂因子1（DOCK1），在介导细胞生长、迁移中起重要作用，从而增强EGFRvⅢ的致癌作用；EGFRvⅢ形成的细胞因子复合体OSMR能够调节EGFRvⅢ-STAT3信号轴；EGFRvⅢ激活肝细胞生长因子受体（MET），进而激活STAT3；总之，上述激酶磷酸化能激活下游信号分子从而促进肿瘤的发展。EGFRvⅢ能够重塑转录因子，从而促进肿瘤细胞的增殖和生存。EGFRvⅢ的RNA还能通过微囊泡转移到其它细胞，从而增强细胞的适应性。

当前，抗EGFR/EGFRvⅢ的治疗方案，包括小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）、抗体疗法、疫苗疗法、嵌合抗原受体T细胞疗法和RNA基础疗法（表1）。TKIs疗法通过阻止与EGFR的酪氨酸激酶域的结合起作用，它在抑制肿瘤的生长和改善生存率方面有良好治疗前景。然而，由于血脑屏障的存在，第一代药物因不能穿透血脑屏障而降低脑组织内的药物浓度，因此对肿瘤的作用有限。第三代药物能有效地穿透血脑屏障，是治疗胶质母细胞瘤最有前景的药物，目前正在进行Ⅰ/Ⅱ期临床试验。EGFR/EGFRvⅢ抗体疗法是通过L2结合域防止配体与EGFR的结合或者EGFR的二聚体形成。其中，双特异性T细胞链接体能结合CD-3 T细胞受体而募集T细胞发生作用。注入双特异性EGFRvⅢxCD3抗体能使75%的荷瘤小鼠完全治愈。但尚未进行人体试验。抗体通常不能穿透血脑屏障，因此能否有效地进入肿瘤细胞仍是一个问题。抗EGFRvⅢ疫苗疗法通过宿主免疫反应使其具有安全性、免疫性和特异性，然而在临床Ⅲ期双盲试验中失败。靶向EGFRvⅢ的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T cells）疗法在EGFRvⅢ阳性患者的临床I期试验中显示安全和可行性。它能够穿透患者的血脑屏障，具有治疗胶质母细胞瘤的广阔前景。RNA基础疗法包括反义寡核苷酸、干扰RNA、核酶和辅助小RNA等，通过降低EGFR/EGFRvⅢ转录mRNA的水平，从而抑制肿瘤的生长。但血脑屏障的存在、低能的靶向转运及脱靶等问题需要进一步克服。

表1. EGFR/EGFRvⅢ靶向治疗表。

多种靶向EGFR/EGFRvⅢ的化学药物或抗体都不能有效地穿透血脑屏障，从而限制其效能；酪氨酸激酶抑制剂作用靶点是EGFR/EGFRvⅢ信号通路上游，当其信号通路下游分子出现突变以及残余RTK的上调均可能产生EGFR/EGFRvⅢ信号的旁路激活；PTEN可负性调节EGFR的PI3K信号通路，当PTEN缺失时，肿瘤对EGFR抑制剂的反应减弱。胶质母细胞瘤具有高度异质性，RTK扩增通常位于染色体外的双微体结构，通过肿瘤异质性而产生耐药性。所有伴EGFRvⅢ变异的GBM肿瘤同时伴有EGFR扩增，EGFRvⅢ和EGFR的共表达可能协同调节肿瘤微环境的免疫细胞浸润，戏剧性地促进肿瘤生长，但是其具体机制仍不可知。

EGFR扩增/EGFRvⅢ变异在胶质母细胞瘤的发生发展中起重要作用。理解和认识胶质母细胞瘤的异质性、肿瘤细胞与间质细胞的相互作用、EGFR/EGFRvⅢ的信号通路与其它通路的关系，研制更有效的、增进血脑屏障通透性和抗耐药性的药物，将提高靶向相关信号通路的治疗效果。

组稿

邱天明 主治医师

复旦大学附属华山医院

编译

何长春 医师

宁夏医科大学

审校

邱天明 主治医师

复旦大学附属华山医院

终审

陈衔城 教授

《神外资讯》主编

复旦大学附属华山医院

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