重磅级文章解读科学家们在抗肿瘤领域研究取得的新进展

文/T.Shen

doi：10.1038/s41591-019-0410-x

近日，一篇发表在国际杂志Nature Medicine上的研究报告中，来自西奈山医院的科学家们通过研究开发了一种新型的癌症免疫疗法，即将免疫刺激剂直接注入到肿瘤中来训练机体免疫系统对肿瘤进行破坏；这种“原位疫苗接种”（situ vaccination）的方法在恶性淋巴瘤患者中表现良好，以至于研究人员正在乳腺癌和头颈癌患者中进行相应的临床试验。

这种新型疗法包括将一系列免疫刺激剂直接注射到肿瘤位点，第一剂刺激剂能够招募机体中的树突细胞作为免疫部队的“将领”，第二剂刺激剂则能够激活树突细胞指导T细胞直接杀灭癌细胞和多余的非癌变细胞，这种免疫“部队”能够学会如何识别肿瘤细胞的特性以便及时寻找并摧毁癌细胞，同时还能将肿瘤转化称为癌症疫苗的工厂。

doi：10.1172/JCI121685

癌症，是一个让人闻之色变的词，会让人感到恐惧和焦虑。因此许多患癌症和接受治疗的女性会经历慢性压力和抑郁。科学家们已经在人和啮齿类动物身上的实验中发现压力会加快癌症的进展，但是并不清楚背后的具体机制。

而近日一项由大连医科大学、中山大学等单位完成的发表在《Journal of Clinical Investigation》上的研究揭开了其中的秘密：压力荷尔蒙肾上腺素引发了一系列生物化学反应，导致了癌细胞生长和转移。

在这项研究中研究人员首先展示了慢性压力对肿癌干细胞生长的影响，这是此前研究没有关注的地方。研究人员使用了一种免疫缺陷的小鼠模型，结果发现慢性压力诱导的肾上腺素会促进乳腺癌细胞产生出癌干细胞样的性质，主要通过重置依赖乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase A，ALDHA）的代谢途径来完成。

doi：10.1038/s41586-019-0916-x

癌症免疫疗法---一种让免疫系统识别和杀死癌细胞的方法---已彻底改变了对许多癌症类型的治疗。比如，大约40％的黑色素瘤患者对免疫疗法作出反应，从而能够让免疫系统中的T细胞能够攻击癌细胞和控制疾病。在一项新的研究中，来自中国科学院、清华大学和美国芝加哥大学的研究人员以小鼠为研究对象，证实他们能够通过启动一条平行的途径，将肿瘤控制率由大约40%提高到将近100%。

这项新的研究依赖于操纵树突细胞，其中树突细胞是免疫系统的重要组成部分，它们的主要功能是加工抗原，并将它们呈递给T细胞，此外，它们起着信使的作用，将先天性免疫系统和适应性免疫系统连接在一起。然而，一种称为YTHDF1的蛋白影响树突细胞对抗原的加工。这种蛋白是何川博士在2015年发现和鉴定出的。YTHDF1控制着破坏潜在肿瘤抗原的蛋白酶水平。这限制了将它们呈递给T细胞。

doi：10.1016/j.cell.2018.11.046

乳腺癌最致命的方面是癌细胞转移，即癌细胞在全身扩散。如今，在一项新的研究中，来自瑞士巴塞尔大学和巴塞尔大学医院的研究人员发现一种抑制癌细胞转移形成的化合物。癌细胞转移的产生导致90％以上的癌症相关死亡，而且患有转移性癌症的患者被认为是无法治愈的。Aceto及其团队鉴定出一种抑制恶性癌细胞扩散及其转移-播种（metastasis-seeding）能力的药物。

在进行远端转移的过程中，循环肿瘤细胞（CTC）是离开原发性肿瘤并进入血流的癌细胞。这些所谓的CTC能够作为单个细胞或细胞簇在患者的血液中发现到。CTC细胞簇是癌细胞转移的先驱。Aceto团队已发现CTC细胞簇形成导致促进转移-播种的关键性表观遗传变化。这些变化使得CTC细胞簇能够模拟胚胎干细胞的一些特性，包括它们在保持组织形成能力的同时具有增殖的能力。他们还发现这些表观遗传变化在CTC细胞簇解离后是完全可逆的。

doi：10.1073/pnas.1803999116

最近，由Allison Gartung博士领导的一项研究以卵巢癌模型为研究对象，提出了一种新的抑制肿瘤细胞化疗后复发的方法。研究结果发表于1月份的《PNAS》杂志上。

该研究证实化疗杀死的卵巢癌细胞诱导周围的巨噬细胞释放大量化学物质。这些被称为细胞因子和脂质介质的化学物质共同创造了有利于肿瘤生长和存活的环境。"传统的癌症疗法是一把双刃剑 - 用于控制癌症的治疗方法也有助于它的生存和发展，”BIDMC病理学系博士后研究员Gartung说。“为了防止肿瘤在治疗后复发，必须中和治疗产生的碎片固有的肿瘤促进活性。”

doi：10.1038/s41586-019-0878-z

作为一家临床阶段公司，Vedanta Biosciences致力于开发一种新的免疫介导的疾病治疗方法，这种方法基于合理确定的源自人类微生物组的细菌混合物。如今在一项新的研究中，Vedanta Biosciences公司报道了一种新发现的抗肿瘤免疫机制，这种机制涉及人体肠道菌群诱导产生干扰素γ（IFNγ）的CD8+ T细胞在肠道和肿瘤中积累。这项研究是由日本庆应义塾大学医学院的Kenya Honda博士（也是Vedanta Biosciences公司的科学联合创始人）领导的。Honda及其团队鉴定并筛选出一种合理确定的源自人类微生物组的细菌菌株混合物，这种细菌菌株混合物利用这种抗肿瘤机制，并协同性地加强对免疫检查点抑制剂和免疫挑战作出的反应。

基于这项研究，Vedanta Biosciences公司证在推进VE800，即一种受到专利保护的临床候选药物，旨在增强抗癌免疫反应。该公司计划在2019年启动临床试验以便评估VE800与百时美施贵宝公司开发的免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab， 商品名为OPDIVO）的联合使用。

doi：10.1038/s41598-018-35968-2

癌症免疫疗法是一种利用患者自身的免疫系统来攻击肿瘤组织的新型疗法，其在治疗某些癌症上发挥了巨大的潜力，然而这种疗法或许并不一定会在每一名患者机体中发挥作用，而且某些类型的疗法甚至还会给患者带来严重的副作用。近日，一项刊登在国际杂志Scientific Reports上的研究报告中，来自加利福尼亚大学的科学家们通过研究成功将B细胞转化成了一种特殊的“工厂”，其能帮助组装并且分泌含有microRNAs的囊泡或囊袋结构，一旦癌细胞陷入其中，这些小型片状遗传物质就会抑制促进肿瘤生长的基因进行表达；利用这种方法来治疗患乳腺癌的小鼠或许就能让肿瘤发生明显的萎缩。

研究者Maurizio Zanetti教授说道，我们想将这种新方法用于免疫疗法无法发挥作用的患者或情形之中，这类新型疗法优势在于其具有一定的局限性，也就是说，其所带来的副作用会更少，而且作用时间比较长效；患者并不需要进行频繁注射或输注；这种新型疗法能够帮助抵御多种不同类型的肿瘤组织，包括乳腺癌、卵巢奥、胃癌、胰腺癌和肝细胞癌等。

doi：10.1093/jnci/djy131

近日，一项刊登在国际杂志Journal of the National Cancer Institute上的研究报告中，来多伦多大学的研究人员通过研究将调控肿瘤的纳米颗粒与多柔比星相结合来增强临床前乳腺癌模型对化疗的反应，这种组合性的策略能够有效增强机体的抗肿瘤免疫力，未来有望帮助治疗癌症患者。化疗是很多癌症的一线疗法，然而肿瘤微环境的组成通常是疗法有效性的关键屏障，这通常就需要患者接受更高剂量的药物来达到预期的治疗效果；而患者重复高剂量的化疗所带来的副作用常常会给其健康带来潜在的有害效应，比如损伤健康组织和器官等，这些对于患者而言都是致命性的。

研究者Xiao Yu Wu表示，我们所面临的挑战是寻找新的方法，从而以最低剂量的化疗给患者带来较好的治疗效果；这项研究中我们开发出的新型组合性疗法似乎就能够降低肿瘤对多比柔星的耐药性，从而使得化疗在低剂量水平下仍然有效。实际上研究人员发现，利用肿瘤调节纳米颗粒及常用化疗药物联合进行单一治疗就能给临床前癌症动物模型带来60%的治愈率，相比仅用化疗方法而言，还能够让模型机体的肿瘤完全消退，同时增加5倍的预期寿命。

doi：10.1126/science.aan5931

在一项新的研究中，来自美国、德国和泰国的研究人员发现肠道细菌与肝脏中的抗肿瘤免疫反应之间存在关联。他们证实在小鼠肠道中发现的细菌会影响肝脏的抗肿瘤免疫功能。这些发现对理解导致肝癌的机制和开发治疗肝癌的方法产生影响。

研究者Tim Greten表示，我们利用不同的肿瘤模型发现如果用抗生素治疗小鼠来消灭某些细菌，那么这就能够改变肝脏中的免疫细胞组成，从而影响肝脏中的肿瘤生长。这是我们从基础研究中学到的知识如何能够让我们深入了解癌症和可能的治疗方法的一个很好的例子。”微生物组是生活在身体内或身体表面上的细菌和其他微生物的集合。在人类中，人体总微生物组的最大部分存在于肠道中。尽管对肠道微生物组与癌症之间的关系进行了广泛的研究，但是人们对肠道细菌在肝癌形成中的作用仍然知之甚少。

doi：10.1038/s41586-018-0177-0

在一项新的研究中，来自美国圣犹达儿童研究医院的研究人员鉴定出两种隐藏的驱动因子，它们影响抵抗癌症和感染的T细胞的产生。这两种隐藏的驱动因子是激酶Mst1和Mst2。他们证实Mst1和Mst2一起调节不同的树突细胞亚群的功能，其中树突细胞是适应性免疫系统（包括对癌症免疫治疗至关重要的T细胞）中的关键调节物。

研究者表示，树突细胞对激活适应性免疫反应是至关重要的，包括启动抵抗肿瘤的T细胞。 但是对不同树突细胞亚群的不同功能的调控仍未得到很好的理解。我们想改变这种情形。这些研究结果为开发通过调节树突细胞的活性从而塑造这种免疫反应来治疗癌症或免疫疾病的新策略提供了线索。

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